Molekularer Doppelschalter: Tageszeitabhängige Aktivierung von Genen steuert innere Uhr

Schlaf‐Wach‐Rhythmus des Menschen maßgeblich von der inneren Uhr gesteuert

[Auf dem Campus, 04.01.2012] Eine Art „molekularer Doppelschalter“ der sogenannten inneren Uhr ermöglicht Pilzen eine optimale Anpassung an Tag und Nacht – so die Entdeckung von Forschern des Heidelberger Exzellenzclusters „CellNetworks“ unter Federführung eines Wissenschaftlerteams am Biochemie‐Zentrum der Universität Heidelberg (BZH):
Nach Erkenntnissen der Forscher schaltet ein spezielles „morgen‐spezifisches Uhrenprotein“, der sogenannte „Gen‐Aktivator“ oder auch „Transkriptionsfaktor“ WCC, noch vor Sonnenaufgang etwa 400 Gene ein. Eines dieser morgen‐spezifischen Gene bewirkt die schnelle Herstellung eines Gen‐Repressors, der wiederum eine andere Gruppe von etwa 800 „abend‐spezifischen Genen“ am Morgen abschaltet. Im Laufe des Tages wird das morgen‐spezifische Uhrenprotein inaktiviert und der Repressor abgebaut, so dass bis zum Abend die morgen‐spezifischen Gene ab‐ und die abend‐spezifischen Gene angeschaltet werden. Diese Forschungsergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Molecular Cell“ veröffentlicht.
Bei der inneren Uhr handelt es sich um molekulare Schrittmacher, die in den Körperzellen nahezu aller Lebewesen gefunden werden und die den Stoffwechsel und das Verhalten an die Tageszeit anpassen. Da die innere Uhr auch in vollkommener Dunkelheit mit einer Periode von nahezu 24 Stunden schwingt, wird sie auch als „circadiane Uhr“ bezeichnet (circa dian = etwa ein Tag). Je nach Tageszeit schaltet sie eine große Zahl von Genen an oder ab. Mit der äußeren Zeit wird sie durch „Zeitgeber“ wie Licht synchronisiert. So wird beispielsweise der Schlaf‐Wach‐Rhythmus des Menschen maßgeblich von der inneren Uhr gesteuert – ein Jetlag nach Reisen über mehrere Zeitzonen zeigt eine Diskrepanz zwischen der inneren und äußeren Zeit. Unklar war bislang, wie circadiane Uhren Gene zu verschiedenen Tageszeiten an‐ und abschalten.
Die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Michael Brunner konnte diese Frage jetzt im Zusammenwirken mit Heidelberger Biowissenschaftlern am BZH und im Forschungszentrum „BioQuant“ beantworten. Die Untersuchungen am Schimmelpilz „Neurospora crassa“, der den Wissenschaftlern als Modellorganismus zur Erforschung der inneren Uhr auf molekularer Ebene dient, fanden im Rahmen des in der Exzellenzinitiative geförderten Forschungsclusters „CellNetworks“ und unter Verwendung neuester Technologien und Analysemethoden statt. Zum Einsatz kamen etwa Hochdurchsatzverfahren zur Entschlüsselung mehrerer hundert Millionen genetischer Bausteine durch „Next‐Generation Sequencing“ und die detaillierte molekulare Analyse der Zusammensetzung von Zellmembranen durch sogenannte Massenspektrometrie.
Im Zentrum des circadianen Systems von „Neurospora“ steht der Transkriptionsfaktor WCC, ein Protein, das in direkter und indirekter Weise weit mehr als 1.000 Gene in Abhängigkeit von der Tageszeit an‐ oder abschaltet.
WCC selbst besitzt einen speziellen Schalter, der auf Licht reagiert, und erlaubt dadurch die Synchronisation der inneren Uhr mit dem äußeren Tag. Gene, die direkt vom WCC reguliert werden, sind am Morgen aktiv. Eines dieser Gene vermittelt die Produktion des Repressors CSP1, der wiederum Gene, die nachts angeschaltet waren, am Morgen abschaltet. CSP1 reguliert unter anderem die Zusammensetzung der Zellmembran, so dass diese während des Tages, wenn es warm wird, steifer und während der kühleren Nacht flüssiger wird, um den optimalen Austausch von Stoffen zu gewährleisten.

Weitere Informationen zum Thema:

BZH
HEIDELBERG UNIVERSITY BIOCHEMISTRY CENTER

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