FAU-Forschungsprojekt zur Steuerung der Ausbildung von Blutgefäßen

Else Kröner-Fresenius-Stiftung fördert Forscherteam mit 183.000 Euro

[Auf dem Campus, 12.01.2012] Über 180.000 Euro stellt die Else Kröner-Fresenius-Stiftung dem Forscherteam um Prof. Dr. Raymund E. Horch, Direktor der Plastisch- und Handchirurgischen Klinik am Universitätsklinikum der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), für die nächsten zwei Jahre zur Verfügung, um die Steuerung der Blutgefäßneubildung in künstlichem Gewebe in vivo – also im lebenden Organismus – zu untersuchen:
Hauptantragsteller und Projektleiter Dr. Oliver Bleiziffer, ebenfalls von der Plastisch- und Handchirurgischen Klinik, ist zuversichtlich, dass diese Forschung einen Grundstein legen könnte, um ein zentrales Problem der regenerativen Medizin zu lösen – die mangelhafte Durchblutung von künstlichem Gewebe. Es sei heutzutage kein Problem, bioartifizielle Gewebe in der Petrischale in Kultur zu nehmen. Das Knochen-, Haut- oder Muskelgewebe werde dort mit Nährlösung und Wachstumsfaktoren versorgt und gedeihe gut, erklärt Dr. Bleiziffer. Doch künstliche Gewebe in klinisch relevantem Umfang in einen lebenden Organismus zu verpflanzen, stelle die „Gewebe-Ingenieure“ vor größte Herausforderungen. Wenn das neue Gewebe im Körper nicht durchblutet werden kann, sterbe es ab – und alles sei umsonst gewesen. Voraussetzung für eine ausreichende Durchblutung des Gewebes sei die Durchdringung mit genügend Blutgefäßen und Kapillaren, und genau dort setze die Forschung der Erlanger Chirurgen an.
Durch die Anlage einer sogenannten „Arteriovenösen Gefäßschleife“ (AV-Loop) konnte in der Vergangenheit bereits die Ausbildung von Blutgefäßen in künstlichem Gewebe erfolgreich angeregt werden. Das von ihnen weiterentwickelte Modell der AV-Loop sei in Erlangen seit Jahren etabliert, informiert Mitantragsteller PD Dr. Ulrich Kneser. Die Gefäßschleife sei eingebettet in einer Matrix aus dem „Klebeprotein“ Fibrin, die dem künstlichen Gewebe Gestalt und Form geben werde. Die Fibrin-Matrix wiederum sei angereichert mit sogenannten „endothelialen Vorläuferzellen“ (engl. EPC), die bei der Gefäßbildung eine Schlüsselrolle spielten.
Umfasst werden Matrix und Gefäßschleife von einer verschließbaren Trennkammer aus Teflon, die – eingepflanzt in einen lebenden Organismus – über die beiden Enden des AV-Loops an den natürlichen Blutkreislauf angeschlossen sind. Das künstliche Gewebe wächst also abgekapselt in einer Art Bio-Reaktor und wird über das eine Schleifenende an eine Arterie angeschlossen und das andere an eine Vene – daher der Begriff „AV-Loop“.
Die Forscher nehmen nun in ihrem Projekt die Rolle der erwähnten „endothelialen Vorläuferzellen“ (EPC) bei der Gefäßneubildung in bioartifiziellem Gewebe genauer unter die Lupe. Diese Zellen stammen ursprünglich aus dem Knochenmark und zirkulieren im Blut. Als differenzierte Endothelzellen kleiden sie die Innenwände der Blutgefäße aus. Ihre Bedeutung für das „Tissue Engineering“ verdanken die EPCs ihrem Gefäßbildungspotenzial. Sowohl bei der Aussprossung aus einem bereits bestehenden Kapillarsystem (Angiogenese) als auch bei der Gefäßneubildung (Vaskulogenese) spielen Endotheliale Vorläuferzellen eine tragende Rolle. Das Besondere sei, dass die Gefäßwand-Vorläuferzellen bei Mangeldurchblutung an den Ort des Sauerstoffmangels rekrutiert würden. Dort setzten sie wiederum Wachstumsfaktoren und Botenstoffe frei, die die Gefäßaussprossung auslösten. Sie differenzierten bei Sauerstoffunterversorgung aber auch zu reifen Endothelzellen und beteiligten sich so an der Neubildung von Gefäßen – sozusagen aus dem Nichts heraus.
Dr. Bleiziffer hat sich nun vorgenommen, durch die Transplantation von EPCs die Ausbildung von neuen Blutgefäßen zu modulieren. Diese EPCs können mit einem sogenannten „proangiogenen“, also gefäßbildungsfördernden, Transgen versehen werden, um die Ausbildung eines Blutgefäßsystems zu forcieren. In den Vorarbeiten war es den Forschern bereits gelungen, ein wachstumshemmendes Transgen einzusetzen und so die Gefäßbildung zu stören.
Eine weitere forschungsleitende Frage dreht sich um die Rolle der Hypoxie als Stimulans für Gefäßbildungsprozesse. Diese Sauerstoffunterversorgung führt zur Expression eines speziellen Transkriptionsfaktors (Hypoxia Inducible Factor (HIF) – 1 alpha), der wiederum eine ganze Palette von gefäßbildungsfördernden Wachstumsfaktoren aktiviert. So versucht der Körper, Sauerstoffmangelzustände zu kompensieren. Durch gezielt ausgelöste Hypoxie soll die Blutgefäßneubildung im künstlichen Gewebe experimentell stimuliert werden.
Modernste Bildgebungs- und Analyseverfahren sollen schließlich Ausmaß und Dichte der Gefäßneubildung evaluieren. Zum Einsatz kommen dabei Fluoreszenzmikroskopie, Histochemie, Morphometrie, Gefäßausgüsse, Mikro-CT und nicht zuletzt die Elektronenmikroskopie.
Sollten die Erlanger Forscher von der Plastisch- und Handchirurgischen Klinik erfolgreich sein, wäre dies nicht nur ein bedeutender Beitrag zum „Tissue Engineering“. Auch für die Krebsforschung könnten ihre Erkenntnisse hilfreich sein, da die Blutgefäßbildung nicht nur das gesunde Gewebe am Leben halte, sondern auch für das Tumorwachstum ganz entscheidend sei, sagt Dr. Bleiziffer.

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